محققان دانشگاه ماساچوست آمهرست و دانشکده پزشکی UMass Chan در یک پیشرفت جدید در تلاش برای توسعه ژن درمانی بهتر برای درمان بسیاری از بیماری ها، اخیراً اعلام کردند که بیان و پردازش پروتئین آلفا-1 آنتی تریپسین (AAT) را با وضوح بی سابقه ای ترسیم کرده اند.  نتایج، که جزئیات تاخوردگی مولکولی پروتئین را نشان می‌دهد، در مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم منتشر شد و به توسعه درمان‌های خاص برای درمان بیماری ارثی موسوم به کمبود آلفا-۱ آنتی‌تریپسین و همچنین درمان مؤثرتر طیف گسترده ای از بیماری های ژنتیکی کمک می‌کند.

در سالهای اخیر انقلابی در درمان بیماری ها رخ داده است.  اکنون واضح است که طیف کاملی از بیماری‌ها، مانند کمبود AAT، زمانی ایجاد می شود که بدن خودمان پروتئین ناکارآمدی را در سطح ژنتیکی تولید می‌کند.  تولید AAT معیوب یا مقادیر ناکافی AAT می تواند باعث بیماری های جدی ریوی و کبدی شود.  این بیماری ها باید یا با تامین پروتئین های از دست رفته درمان شوند، یا حتی بهتر از آن، وادار کردن بدن برای ساختن پروتئین های از دست رفته برای خود با وارد کردن یک نسخه دست نخورده از ژن تولید کننده پروتئین خاص در DNA سلول مناسب است.


 اما آموزش ساخت پروتئین از دست رفته به بدن کار آسانی نیست.  برای انجام این کار، ابتدا باید ژن تولیدکننده پروتئین مناسب به بدن وارد شود، معمولاً از طریق تزریق عضلانی - یک دوز - و به سلول‌های خاصی که آن پروتئین را می‌سازند.  در مرحله بعد، باید اطمینان حاصل شود که وقتی بدن شروع به ساخت پروتئینی می کند که قبلاً از دست داده بود، آن پروتئین به درستی به شکل مناسب و نهایی خود تا می شود - در مورد AAT، آن شکل مانند یک تله موش بارگذاری شده به نظر می رسد که آماده است.  در نهایت، آن پروتئین به درستی تا شده باید راه خود را از سلول به هر جایی در بدن که به آن نیاز دارد بیابد.

 این مجموعه ای بسیار پیچیده از مشکلات است که به یک تیم تحقیقاتی با تخصص در زیست شناسی مولکولی، زیست شناسی سلولی، ساختار سوم پروتئین و ژن درمانی، و همچنین امکانات تحقیقاتی پیشرفته نیاز دارد که در آن کار را انجام دهند، مانند مرکز Models to Medicine در  مؤسسه UMass Amherst's Applied Life Sciences، که میزبان آزمایشگاه هایی است که بسیاری از تحقیقات در آنجا تکمیل شده است.

 دانیل هبرت، استاد بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در UMass Amherst و یکی از نویسندگان مقاله می‌گوید: «این پروژه نتیجه بیش از یک دهه همکاری است و طیفی از علوم پایه مبتنی بر آزمایشگاه تا بالین را در بر می‌گیرد.  .  بودجه این تحقیق توسط بنیاد آلفا-1 و مؤسسه ملی بهداشت تامین شده است.

 فلوت، پیشگام در ژن درمانی، راهی را برای استفاده از ویروس مرتبط با آدنو یا AAV بی ضرر به عنوان وسیله ای برای ارائه ژن درمانی ایجاد کرده است.  فلوت می‌گوید: «ما سه کارآزمایی بالینی را تکمیل کرده‌ایم که در آنها AAV حاوی نسخه طبیعی ژن AAT را به عضله تزریق می‌کنیم تا «رهاسازی پایدار» پروتئین را در بیماران مبتلا به کمبود AAT ایجاد کنیم.  "اما تا به حال ما متوجه نشده بودیم که پروتئین AAT در سطح بیوشیمیایی تا چه حد در داخل عضله پردازش می شود."


 با این حال، همه سلول های بدن قادر به ساخت تمام پروتئین های مورد نیاز بدن نیستند.  به عنوان مثال، AAT بهتر است در کبد ساخته شود.

اما، از آنجایی که بیشتر فرایند انتقال و دریافت ژن در سلول های یک عضله اتفاق می‌افتند، تیم باید بفهمد که چگونه سلول‌های ماهیچه‌ای را وادار کنند تا در تولید AAT بیشتر شبیه سلول‌های کبدی عمل کنند و سپس چگونه AAT تولیدشده در ماهیچه ها به ریه ها و کبد در جایی که نیاز است دریافت شود.


 پس از تایید اینکه سلول‌های ماهیچه‌ای تولیدکننده ضعیف AAT هستند، دانشمندان به توسعه تکنیکی کمک کردند که با استفاده از نوعی ماده شیمیایی بنام سوبرویلانیلید هیدروکسامیک اسید یا SAHA ترشح AAT را در سلول‌های عضلانی تا حدود 50 درصد افزایش می‌دهد و به عنوان تنظیم کننده پروتئوستاز شناخته می شود. او می گوید: "این راهی برای وادار کردن ماهیچه ها به انجام برخی از کارهای کبدی است."


 و با این حال، همه پروتئین ها شبیه هم نیستند.  شکل آنها در تعیین چگونگی یا اینکه آیا یک پروتئین آنطور که باید کار می کند بسیار مهم است.  فرآیند چگونگی شکل‌گیری یک پروتئین - به نام مشکل تا شدن پروتئین - در طول زندگی حرفه‌ای خود مورد توجه لیلا گیراش، استاد برجسته بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی در UMass Amherst بوده است.

 گیراش می گوید: این مولکول های پروتئینی بسیار جذاب هستند. آنها شبیه تله‌های موش کوچک هستند و باید پایداری خود را حفظ کنند." - تله‌ای را تصور کنید که به تازگی آماده کرده‌اید و در انتظار موش است.  این یک شکل بسیار خاص است و باید دقیقاً درست باشد، در غیر این صورت پروتئین آنطور که باید عمل نمی کند.

 اگرچه این تیم بر روی کمبود AAT به عنوان یک مطالعه موردی تمرکز کرده‌اند، کار آنها نشان می‌دهد که درمان‌های ترکیبی، که هم ژن‌درمانی و هم تنظیم‌کننده‌های پروتئوستاز را شامل می‌شود، می‌تواند کارایی ژن درمانی را به طور کلی نه تنها برای کمبود AAT، بلکه برای بسیاری از اختلالات ژنتیکی افزایش دهد.

 گیرش می گوید: هدف نهایی ما ارائه یک تجویز آسان است که می تواند یک اختلال ژنتیکی بسیار دشوار و بالقوه ویرانگر را درمان کند. این مسئله به یک تیم بین رشته ای گسترده، با هر دو تخصص آزمایشگاه و بالین نیاز دارد.

https://medicalxpress.com/news/2022-07-muscle-protein-factory-advanced-gene.html